ENDOCRINOLOGIE

Endokrinologie

Hypothalamus- und Hypophysenvorderlappenhormone

·         Hypothalamus bildet Peptide (releasing factors » Liberine, release inhibiting factors » Statine), die die glandotropen Hormone des Hypophysenvorderlappens regulieren

·         glandotrope Hormone stimulieren die Hormonausschüttung aus Schilddrüse, NNR und Keimzellen

·         Hormonspiegel werden durch Rückkopplung kontrolliert

Hypothalamushinterlappenhormone

·         im Hypothalamus gebildete Hormone ADH und Oxytocin werden im HHL gespeichert und auf Nervenreiz hin ins Blut abgegeben

Oxytocin

Wirkung: rhythmische Uteruskontraktion; Kontraktion myoepithelialer Zellen der Milchdrüsen

Indikation: Geburtseinleitung, Stillschwierigkeiten; Antagonist: Atosiban (bei drohender Frühgeburt)

ADH » Vasopressin

Wirkung: ADH stimuliert Adenylatcyclase ® cAMP ­ ® Wasserpermeabilität­, physiolog. Reize zur Sekretion sind Hyperosmolarität & Volumenmangel (Stimulation durch Nikotin, Morphin, trizycl. Antidepressiva/ Hemmung durch Alkohol)

-          führt zur Antidiurese, massive Wasserretention. ® hyperosmolarer Urin

-          außerdem führt ADH zu einer Vasokonstriktion und damit sekundär zu RR ­

Indikation: zentraler Diabetes insipidus, Ösophagusvarizenblutung

KI: Hypertonie

Schilddrüsenhormone

L-Trijodthyronin (T₃), L-Thyroxin (T₄), Kombination T₃ +T₄

Jodination: Aufnahme von Jod (Perchlorat hemmt sie)

Jodisation: Hemmung des Jodeineinbaus (Thiamazol, Propylthiouracil)

Wirkung: Steigerung von

·         Grundumsatz

·         Geistiger und körperlicher Entwicklung

·         Nervenleitgeschwindigkeit

·         Herzleistung

·         Katecholaminwirkung

Hemmung von Glykogen- und Proteinsynthese; körpereigener Schildrüsenhormonbildung bei exogener Zufuhr

NW: Tremor, Tachykardie, Hyperthyreosis factitia

Indikation: Suppression des Regelkreises; Jodmangelstruma, Rezidivprophylaxe nach Thyreodektomie, Schilddrüsenkarzinom; Substitution der SD-Hormone; Hypothyreose, Athyreose

KI: Hyperthyreose

Jodid

Wirkung: geringe Dosen fördern SD-Hormonsynthese, hohe Dosen können thyreostatisch wirken

NW: Hyperthyreose, Jodakne, Jodschnupfen

Indikation: Strumaprophylaxe (Kinder), diffuse Struma, Schwangerschaft

KI: Jodallergie, latente oder manifeste Hyperthyreose, SD-Autonomie

Thyreostatika

Thionamide: Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil

Wirkung: Hemmung der SD-Hormonsynthese

NW: diffuse Struma; allergische Hautreaktionen; Knochenmarksdepression bis zur Agranulocytose

Indikation: Hyperthyreose, thyreotox. Krise

KI: Allergie, schwere Lebererkrankungen

Perchlorat:

Hemmung der Jodaufnahme, prophylaktisch vor Kontrastmittelgabe

Lithium:

Hemmung der Hydrolyse des Thyreoglobulins ® Hemmung der Hormonfreisetzung

Nebennierenrindenhormone ( Kortikosteroide:)

Glukokortikoide:

(Systemische Gabe) Cortisol » Hydrocortison, Cortison, Prednison, Prednisolon, 6-Methyl-Prednisolon, Fluocortolon, Triamcinolon, Paramethason, Betamehtason, Dexamethason

(Inhalative Gabe): Beclometason, Budenosid, Flunisolid, Fluticason

Cushing-Schwellendosis » Tagesdosis, die über längere Zeit gegeben einen Morbus Cushing auslöst

Indikation: Substitutionstherapie bei NN-Insuffizienz, pharmakodynamische Therapie

Mineralkortikoide: Fludrocortison

Wirkung: wirkt wie Aldosteron

NW: Hypokaliämie, metabolische Azidose

Indikation: Substitution bei primärer NNR-Insuffizienz

Insulin

Kurz wirkende Insuline: Normalinsulin, Insulin-Analoga: Insulin lispro, Insulin aspart

Verzögerungsinsuline: Intermediärinsuline, Langzeitinsuline, Insulin-Analogon: Insulin glargin

Kombinationsinsuline

Wirkung:

 anaboler Stoffwechsel­: Glycogensynthese (Leber)­; Lipidsynthese (Fettzelle)­; Proteinsynthese (Muskel)­

Kataboler Stoffwechsel¯: Glykogenolyse ¯; Gluconeogenese ¯; Proteinolyse ¯; Lipolyse ¯

Förderung des Transports von: Glc + AS in Muskel- und Fettzellen, Kalium (und anderer Ionen) in Leber-, Muskel- und Fettzellen

NW: Hypoglykämie, Sensibilisierung /Allergie, Lipodystrophie

Indikation: IDDM (Diabetes Mellitus I), NIDDM (Diabetes Mellitus II), NIDDM in Schwangerschaft

KI: Adipöse Typ II Diabetiker mit Hyperinsulinismus und mangelnder Diätcompliance

Orale Antidiabetika

Sulfonylharnstoffe: Tolbutamid, Glipzid, Gliquidon, Glibenamid, Glimepirid

Wirkung:

 pankreatisch: betazytotroper Effekt ®  fördert Insulinfreisetzung aus B-Zellen durch Blockade ATP-gesteuerter K-Kanäle ® Öffnung von Ca^2+-Kanälen ® Inulinfreisetzung

Extrapankreatisch: Hemmung d. hepat. Glc.produktion, Verminderung der Insulinrezeptor-Downregulation

NW: Hypoglykämie, GIT, Allergie, Blutbildveränderungen

Indikation: diätetisch nicht beherrschbarer Typ II(a), Typ IIb, Kombinationstherapie bei Typ II

KI: Typ I, Schwangerschaft, schwere Organinsuffizienzen, Ketoazidose

Wechselwirkungen:

Verstärkung mit: β-Blockern, Alkohol, ASS, Phenylbutazon, Cumarinderivate, Sulfonamide

Schwächung mit: b-Sympathomimetika, Kortikoide, SD-Hormone, Östrogene (Kontrazeptiva), Diuretika, Phenytoin

Biguanide: Metformin

Wirkung: erhöht Insulinwirkung ohne Erhöhung des Insulinspiegels

NW: GIT, Laktatazidose

Indikation: Nicht-insulinpflichtiger Typ II

KI: Schwangerschaft, Leber- Nierenfunktionsstörungen

WW: Alkohol, Tetrazykline, Diuretika fördern Laktatazidose, Hemmung der intest. Vit.-B₁₂-Aufnahme

Guar: Guargranulat

Wirkung: Verzögerung der Glucoseresorption

NW: Störung der M7D-Motilität

Indikation: IDDM, NIDDM

KI: Stenosen im GIT

Glucosidasehemmer: Acarbose

Wirkung: Verzögerung der Glucoseresorption, Kompetetiver Hemmstoff der intestinalen α-Glucosidasen

NW: Meteorismus, Flatulenz, Diarrhoe

Indikation: Typ I, Typ II

KI: Malassimilation, Schwangerschaft

Insulinsensitizer: Pioglitazon, Rosiglitazon

Wirkung: verbesserte Insulinwirkung an Fett-, Muskel- und Lebergewebe durch Regulation der Genexpression ® Insulinresistenz vermindert

NW: Gewichtszunahme

Indikation: Typ II

Sexualhormone

Östrogene: Estradiol, Polyestradiolphosphat, Mestranol

Wirkung: Wachstum + Entwicklung

-   Extragenital: Stim. d. Knochenwachstums + Epiphysenschluss; weibl. Fettverteilung

-       Genital: Wachstum + Entwicklung Vagina + Uterus; Brustwachstum; Schambehaarung + Pigmentierung d. Genitalregion

Genitale Wirkung bei der erwachsenen Frau: Proliferationsphase des Endometriums; vermehrte Sekretion der Zervixdrüsen

Extragenitale Wirkung: Eiweiß- /Mineraleinlagerung im Knochen ­ ® vermind. Knochenabbau; Na⁺- und Wasserretention ® Wassereinlagerungen; Proteinsynthese ­; vermind. Glc-Toleranz; gesteig. Gerinnungs- und Thromboseneigung

NW: Übelkeit, kardiovask. Komplikationen, hepatotox.

Indikation: Orale Kontrazeptiva, Substitutionstherapie, Prostatakarzinom

KI: Lebererkrankungen, Hypertonie, Thrombenembolie

WW: Kombination östrogenhaltiger Kontrazeptiva mit enzyminduzierenden Pharmaka bewirkt unzureichenden Kontrazeptionsschutz

Antiöstrogene: Clomifen, Tamoxifen

Wirkung: kompetitive Blockade von Östrogenrezeptoren

NW: ovarielle Überstimulation, Mehrlingsschwangerschaften, Depression

Indikation: Ovulationsauslösung, Mammakarzinom

Gestagene: Medroxyprogesteronacetat, Dydrogesteron, Medrogeston

Wirkung:

Genital: Endometrium ® Sekretionsphase, visköses Vaginalsekret, Tubenmotilität ¯, Abschilferung von Vaginalepithel ­, Proliferation von Brustdrüsenacini

Extragenital: Körpertemperatur ­, Natriurese (Hemmung von Aldosteron)

NW: Akne, Gewichtszunahme; ZNS ® Libdoverlust, Müdigkeit, Depression

Indikation: Bestandteil oraler Kontrazeptiva, Menstruationsstörungen

KI: wie Östrogene

Androgene – Anabolika: Metenolonacetat, Testosteronundecaonat

Wirkung:

sexualspezifisch:

·         sexuelle Differenzierung

·         Libido ­

·         Spermiogenese ­

·         Funktion der Geschlechtsdrüsen ­

sexualunspezifisch:

·         Leistungsfähigkeit ­

·         anabol (Proteinaufbau, Muskelwachstum)

·         Knochenwachstum  ­

·         Retention von Na⁺, Wasser, K⁺, Ca²⁺, Cl^-

NW: Virilisierung bei der Frau, Akne, cholestatische Hepatitis; Wasserretention ® Hypertonie, Ödeme, Haarausfall

Indikation: Hypogonadismus, Mammakarzinom, Störungen der Spermiogenese, Osteoporose

KI: Prostatatumoren, Schwangerschaft, schwere Hypertonie

Antiandrogene: Cyproteronacetat, Flutamid, Finasterid

Wirkung: kompetitive Hemmung an Androgenrezeptoren

NW: Libidoverlust, Impotenz, Gynäkomastie

Vitamin D-Stoffwechsel

Pharmaka der Knochenmineralisation: Cholecalciferol, Calcitriol

Wirkung: [Ca²⁺]_Serum ­, [HPO₄^2-]_Serum ­

NW: Hypercalcämie

Indikation: Rachitis-Prophylaxe, Osteomalazie-Therapie

KI: Hypercalcämie, Schwangerschaft

Calcitonin

Wirkung: Hemmung der Osteoklasten

NW: Übelkeit, Wärmegefühl

Indikation: Osteoporose, schwere Hypercalcämie, M. Paget

KI: Hypocalcämie, Schwangerschaft

Fluor

Wirkung: Stimulation des Knochenabbaus

NW: GIT

Indikation: Osteoporose, Kariesprophylaxe

KI: Schwere Niereninsuff., Schwangerschaft

Bisohosphonate: Alendronat, Etidronat, Clodronat, Ibandronat, Pamidronat, Risedronat, Tiludronat

Wirkung: Hemmung der Osteoklasten

NW: Komplexbildung mit Calcium

Indikation: M. Paget, Tumor-assoziierte Hypercalcämie, Osteoporose

KI: Schwangerschaft, Niereninsuff.

a) Nennen Sie vier verschiedene Behandlungsansätze zur Therapie von Diabetes mellitus II.

b) Nennen Sie jeweils einen Wirkstoff.

c) Erläutern Sie kurz den molekularen Wirkmechanismus.

Substanzgruppe	Wirkstoff	Wirkmechanismus
Sulfonylharnstoff-Verbindungen	·         Glibenclamid ·         Tolbutamid	·         ATP-abhängige K-Kanäle werden in ihrer Leitfähigkeit negativ beeinträchtigt ·         Folge: erleichterte Insulin-Freisetzung
Biguanid-Derivate	·         Metformin	·         Mechanismus weitgehend unbekannt ·         hepatische Glucose wird weniger metabolisiert ·         gesteigerte Metabolisierung der Glucose in Muskel- und Fettgewebe
Glitazone	·         Pioglitazon ·         Rosiglitazon	·         Insulin-Empfindlichkeit des Gewebes wird gesteigert ·         Induktion nukleärer Faktoren ·         vermehrte Synthese von GLUT4-Transportproteinen
a-Glucosidase-Hemmer	·         Acarbose	·         Hemmung der a-Glucosidase ·         keine Aufnahme/Spaltung von Disacchariden im Bürstensaum

a) Nennen Sie vier verschiedene Insuline und/oder Insulinzubereitungen.

b) Ordnen Sie d. Präparate entsprechend ihrer Wirkdauer u. ihres Wirkungseintritts (Spritz-Ess-Abstand).

           

zu a)	a) Human-Insulin                   1) kurzwirkendes Insulin (Insulin lispro, Insulin aspart) b) Rinder-Insulin                   2) mittellang wirkendes Insulin (Tier-, Human-Insulin) c) Schweine-Insulin               3) Langzeit-Insulin (Tier-, Human-Insulin, Insulin glargin)                                               4) Kombinations-Insulin
zu b)	Wirkdauer von lang nach kurz: 3 > 4 > 2 > 1
zu c)	Wirkungseintritt von schnell nach langsam: 1 > 2 > 4 > 3

a) Was versteht man unter dem Begriff der Cushing-Schwelle?

b) Nennen Sie vier unerwünschte Wirkungen nach langandauernder Therapie mit Glucokortikoiden.

zu a)	·         Maximaldosis an Glucokortikoiden, die über längere Zeit gegeben, gerade noch kein Cushing-Syndrom auslöst
zu b)	·         Haut: Atrophie, schlechte Wundheilung ·         Kreislauf: Hypertonie ·         Stoffwechsel: diabetogen (BZ ­), Fettumverteilung ·         Knochen: Osteoporose ·         Magen: Ulcusneigung ·         Auge: Katarakt, Glaukom

Glukokortikoide werden zur Therapie verschiedener allergischer und chronisch-entzündlicher Erkrankungen eingesetzt. Warum sollte eine langandauernde, hochdosierte Therapie schrittweise und nicht abrupt abgesetzt werden?

·         bei langem Gebrauch Þ NNR-Atrophie

·         nach plötzlichem Absetzen und bei körperlicher Belastung kann es zu Schockzuständen und damit zu Lebensgefahr aufgrund des Kortikoid-Mangels kommen

 

a) Welchen Wirkstoff enthält die Minipille?

b) Welche Wirkung liegt dem mit dieser Maßnahme erreichbaren Empfängnisschutz zugrunde?

zu a)	·         Gestagene
zu b)	·         Veränderung des Zervixschleims (Viskosität ­) ·         Nidationshemmung

Zur Behandlung der Schilddrüsen-Überfunktion stehen unterschiedliche Wirkstoffe zur Verfügung.

a) Nennen Sie zwei wichtige Wirkmechanismen.

b) Nennen Sie zwei Beispielsubstanzen.

zu a)	·         Thiamide – Hemmung der Peroxidase – verhindern die Oxidation von Jodid zu Jod, den Jodeinbau in Thyrosinreste – verhindern die Bildung von Thyroxin und Trijodthyronin im Thyreoglobulin ·         Perchlorat – verhindert die Jodaufnahme in die Schilddrüse ·         Radio-Jod - b-Strahlung zerstört das Schilddrüsengewebe
zu b)	·         Carbimazol, Methimazol, Methylthiouracil ·         Natrium-Perchlorat ·         131I (radioaktives Jod)

Insulinwirkung am Rezeptor

Konformationsänderung der b-Untereinheit à Autophosphorylierung per Tyrosinkinase-Aktivität à IR-S1/2 binden à werden auch phosphoryliert IR-S1P à Grb2 à Sos à Ras à Ras-Kaskade à Genexpression IR-S2P à PI3K à IP3 à PDK à PK-B/C à Glut4-Translokation

Thyreostatika
Substanz	WM	UAW	Indikation
Thiamazol (Thioharnstoff)	JodiSationshemmer, hemmt die thyreoidale Peroxidase	Agranulocytose, Leukopenie, Allergie	Hyperthyreose
Perchlorat	IodiNationshemmer, kompetetive Hemmung der Jodaufnahme in die Schilddrüse	Strumigen, aplastische Anämie, nephrotisches Syndrom	Prophylaxe, Therapie der iodinduzierten Hyperthyreose
Radiojod	Ionisierende Strahlen zerstören das Schilddrüsengewebe	Bestrahlungsthyreoiditis	Autonomie, Morbus Basedow, Schilddrüsen-CA

Glukokorticoide haben eine entzündungshemmende und imunsuppressive Wirkung!

à binden an das Lipocortin

à Hemmen die Aktivität von NFkB

à die Induktion von Genen antiinflammatorischen Proteinen wie IFkB, IL₁-Anatgonisten, IL₁₀

à Hemmen Gene proinflammatorischer Proteine wie IL₁/COX₂

Erscheinungsbild des Cushing-Syndroms

à Hyperglucocorticoismus: Na-/H₂O-Retention

à Hypertonie, hypokaliämische Alkalose, Ödeme, Diabetes mellitus, Striae, Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Hypernatriämie, Stiernacken

Glucocorticoide mit zusätzlicher mineralocorticoider Wirkung

Bsp.: Fludrocortison

Zusätzliche Nebenwirkung: Resorption von Na⁺, renale Ausscheidung von K⁺ und H⁺ (ENaC), EZV­, Hypokaliämie, metabolische Alkalose

	Halbwertzeiten	Eliminationswege
Glibenclamid (Sulfonylharnstoff)	ca. 10h	renale Elimination
Repaglinid (Glitazone)	ca. 1-2h	biliäre Elimination

Sulfonylharnstoffe bei Alkoholikern und Patienten mit Sulfonamidallergie mit besonderer Vorsicht geben!!!

à Alkoholiker: Antabusus-Syndrom und erhöhte Neigung zur Hypoglykämie

à Sulfonamid-Kreuzallergie

Antiinflammatorische Wirkung der Glukokortikoide bei schweren Asthmaformen

(Budesonid, Beclometason, Flunisolid)

à Bindung an den intrazellulären Glukokortikoide-Rezeptor: vermehrte Synthese von Lipocortin (Hemmprotein der PL-A2), Blockade der Freisetzung von AA, der Ausgangssubstanz für PG´s und Leukotriene

à in aktivierten Makrophagen wird die Synthese von Cytokinen (IL-1, TNF-a) gesenkt

à Genexpression der COX sinkt à PG sinken

Mechanismen, die unter Prednisolon-Therapie zu Hypertonie und Salz-Wasser-Retention führen

Wirkung über den Mineralokortikoid-Rezeptor à Transkriptionssteigerung von SGK-Kinase à ENaC

Synthese von Na-Kanal, Na-K-ATPase

à Hypokaliämie, metabolische Alkalose

Wirkungen

Haut à Pergamenthaut, Atrophie des subkutanen Fettgewebes, Akne

Knochen à Osteoporose, aseptische Knochennekrose (VitD-Antagonist)

Auge à Glaukom, Kataraktbildung

Muskel à Steroidmyopathie

Iatrogenes Cushing-Syndrom à Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Stiernacken

Warum wird Methylprednisolon bevorzugt im Rahmen allergischer und entzündlicher Erkrankungen eingesetzt und nicht Cortisol:

Nur geringe Mineralocorticoid-Wirkung; Höhere antiphlogistische Potenz

Thyroxin, Trijodthyroxin, rT3

T3: höchste biologische Aktivität

rT3: biologisch inaktiv

T4: Therapie der euthyreoten Struma bei Iodmangel