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Allgemeine Pharmakologie

Pharmakodynamik: Einflüsse des Pharmakons auf den Organismus, d.h. Wirkung des Arzneimittels am Rezeptor

Pharmakokinetik: Einflüsse des Organismus auf das Pharmakon, d.h. Resorption, Verteilung und Elimination von Pharmaka.

Second messenger: Intrazelluläre Mediatoren, die am Effektorsystem biologische Wirkungen hervorrufen.

Affinität: Stärke der Bindung an einen Rezeptor.

Agonisten: Pharmaka, die am Rezeptor einen dem physiologischen Transmitter gleichartigen Effekt hervorrufen. (exzitatorisch u. inhibitorisch)

Substanzen, die sich mit dem Rezeptor verbinden und eine Reaktion des Rezeptormoleküls auslösen (hohe Affinität und intrinsic activity)

iA = 1, bindet mit hoher Affinität an R*, löst Wirkung am Rezeptor aus

Welche Parameter charakterisieren die Wirkungsstärke eines Agonisten?

Þ     Affinität (Bindungsstärke)

Þ     intrinsic activity (Maximaleffekt des Agonisten/theoretisch möglicher Maximaleffekt)

Partielle Agonisten: Haben abhängig vom Ausgangszustand agonistische oder antagonistische Eigenschaften.

Inaktiviertes System + part. Agonist ® agonistisch

Voll aktives System + part. Agonist  ® antagonistisch

Inverser Agonist: Substanzen, die das Gegenteil der üblichen Agonistenwirkung bewirken

Antagonisten: reduzieren die biologische Wirkung eines Agonisten (partielle Antagonisten) bzw. heben sie auf (vollständige Antagonisten)

iA = 0, bindet an andere Rezeptorstelle (nicht kompetetiv) oder an Agonistenstelle (kompetetiv), beeinträchtigt Agonistenwirkung

kompetitive Antagonisten: besitzen Affinität zu spezifischen Rezeptoren, besitzen aber keine intrinsic activity; konkurrieren mit Agonisten um die Bindungsstelle am Rezeptor (Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten verschiebt sich nach rechts); man muss für eine gleiche Wirkung die Konz. des Agonisten erhöhen

Wodurch wird die Wirkungsstärke eines kompetetiven Antagonisten charakterisiert?

Þ     Agonist und kompetetiver Antagonist konkurrieren um den gleichen Rezeptor

Þ     eine Erhöhung der Substatkonz. d. Agonisten kann den komp. Antagonisten aus der Bindung hinausdrängen

Þ     Verschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve nach rechts

Þ     Abstand zwischen normaler und verschobener Dosis-Wirkungs-kurve des Agonisten = Wirkungsstärke des kompetetiven Antagonisten

nicht-kompetitive Antagonisten: binden nicht am Rezeptorareal des Agonisten, sondern an anderer Stelle und bewirken eine Konformationsänderung ® Agonist kann nicht mehr binden (Steigung der Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten nimmt ab). Der Effekt ist durch eine weitere Dosissteigerung nicht aufzuheben

Funktioneller Antagonist: löst als Agonist an einem anderen Rezeptor eine entgegengesetzte Wirkung im gleichen Effektorsystem aus

Intrinsic activity: Quotient aus maximal auslösbarer Wirkung eines Agonisten und maximal möglicher Wirkung ® relative Wirkstärke = Fähigkeit eines Agonisten

Maß für die durch ein Ph maximal auslösbare relative Wirkung, max. individuelle Wirkungsstärke, maximal mögliche Wirkung bei gleichem Rezeptorbesatz einen Effekt auszulösen

ED₅₀: Dosis, die 50% der max. Wirkung auslöst oder bei der in 50% der Fälle die erwartete Wirkung eintritt

LD₅₀: Dosis, die in 50% der Fälle letal wirkt (im Tierversuch)

EC₅₀: Effektive Konzentration, die 50 % der Maximalwirkung auslöst bzw. bei 50 % der Fälle die erwartete Wirkung eintritt

Einzelkonzentration eines Ph, die nötig ist, um 50% der maximal möglichen Wirkung zu erreichen

KD: [mmol/l], Konzentration an freiem, nicht rezeptorgebundenem Ph, wenn die hälfte aller Rezeptoren besetzt ist. Je größer sie ist, desto geringer die Affintität des Ph zum Rezeptor.

TD50: Dosis, mit der 50% der Tiere nach langfristiger Gabe Tumoren erzeugen

Autorezeptor: präsynaptischer Feedback Mechanismus, wobei hier die an der entsprechenden Synapse freigesetzte Überträgersubstanz angreift

Superagonist: bindet an costimulatorischen Zellrezeptor, löst Wirkung auch ohne Agonisten aus

Ausmaß einer Kumulation geprägt durch: Verhältnis zwischen Eliminations-HWZ und Applikationsintervall

Aufsättigungsdosis: hohe Dosis, um schnell einen hohen Wirkspiegel zu erreichen

Erhaltungsdosis: niedrigere Dosis, um den Wirkspiegel aufrecht zu halten

Therapeutische Breite: Maß für die Sicherheit zwischen therapeutischer und toxischer Wirkung (Abstand dazwischen)

Therapeutischer Quotient: (nur verwendbar, wenn alle Kurven der Dosis-Wirkungs-Kurven parallel verlaufen):

Log LD50/ED50

Therapeutischer Index: LD5/ED95, aber zu unsicher, um Zufrieden stellende Sicherheit zu garantieren

Sättigungsdosis: Dosis, bei der alle Rezeptoren/Enzymmoleküle besetzt sind und die maximale Wirkstärke erreicht ist; eine Erhöhung der Dosis bringt keinen weiteren positiven Effekt

Rezeptoren:

Rezeptoren (intrazell. oder membranständige Proteine mit spezifischer Wirkung) sind begrenzt; Bindung des Ligand-Rezeptor-Komplexes daher sättigbar

Der Pharmakon-Rezeptorkomplex ist i.d.R. eine lockere, dissoziable Verbindung (durch Elimination des freien ungebundenen Pharmakon-Anteils wird per MWG der Komplex gespalten ® Wirkung nimmt ab)

Ausnahmen sind kovalente Bindungen, die irreversible Komplexe  ergeben  ® lange Wirkdauer (ASS, Phenoxybenzamin) ® diese kovalente Bindung kann gelöst werden durch eine Substanz die eine noch stärkere kovalente Bindung mit dem Erststoff eingeht

Bildung eines Rezeptor-Ligand-Komplexes bewirkt meist Konformationsänderung des Rezeptors u. damit Aktivierung bzw. Hemmung von second messenger- bildenden Enzymen

Rezeptortypen:

a) ligandenaktivierte Ionenkanäle » ionotrope Rezeptoren

Bindung eines Transmitters an Kanalprotein ® Konformationsänderung ® Öffnung, Schließung ® Wirkung in Millisekunden

Bsp.: N-Cholinozeptoren, GABA_A-Rezeptor

b) G-Protein-gekoppelte Rezeptoren:

mit G-Protein wird eine mehrschrittige Signalkette in Gang gesetzt (sek. bis min),

α-Adrenozeptoren, β-Adrenozeptoren, M-Cholinozeptoren, Dopaminrezeptoren, Angiotensinrezeptoren, Opoidrezeptoren

c) Rezeptor-Tyrosinkinasen:

Ligand bindet ® Tyrosinkinase-Aktivität ® Phosphorylierung anderer  Enzyme ® intrazelluläre Signalkette (Minuten bis h),

Insulinrezeptoren

d) intrazelluläre Rezeptoren:

Regulation der Genexpression (h), Steroidrezeptoren,

NO-Rezeptor: NO bindet an zytosolische lösliche Guanylatcyclase, bildet cGMP als second messenger

Neurotransmitter mit inotropen und metabotropen Rezeptoren
Transmitter	inotroper Subtyp	metabotroper Subtyp
Ach	n-ACh-Rezeptor (5 Peptidketten die 4mal die PM durchqueren); blockierbar durch z.B. Antracurium	mAch I—Atropin
GABA	GABAA I—Bicucullin (Cl--Kanal)	GABA-B (Ca²+-Offenwahrscheinlichkeit sinkt, K+-OW steigt)
Serotonin	5-HT3	5-HT1/2/4
Glutamat	AMPA, Kainat, NMDA	metabotroper Glut-Rezeptor

Arzneimittelempfindlichkeit

Toleranz » Gewöhnung

Wirkungsabschwächung eines Pharmakons bei wiederholter Zufuhr (durch Dosiserhöhung zu durchbrechen)

a) pharmakokinetische Toleranz: Enzyminduktion durch Barbiturate ® beschleunigte metabolische Inaktivierung

b) pharmakodynamische Toleranz: verminderte Ansprechbarkeit des Erfolgsorgans bei Opioiden, Downregulation bei β-Sympathomimetika

Tachyphylaxie » kurzfristig wiederholte Gabe eines Pharmakons bewirkt einen nur stark abgeschwächten Effekt (System muss sich erst erholen; nicht durch Dosiserhöhung durchbrechbar, Ephedrin à Vesikel leer)

Genetische Unterschiede

Þ     man unterscheidet schnelle und langsame Metabolisierer (autosomal-rezessiv, schwach)

Þ     schnelle und langsame (verlängert HWZ) Acetylierer

Þ     Glc-6-P-Dehydrogenase-Mangel, (Favismus)

Þ     atypische Pseudocholinesterase

Abhängigkeitstypen

Missbrauch: Einnahme einer Substanz ohne med. Indikation oder in überhöhter Dosierung

psychische Abhängigkeit: unwiderstehliches Verlangen, eine Substanz zuzuführen, um eine psychische Wirkung zu erreichen

physische Abhängigkeit: Entzugssymptome nach Absetzen, Dosisreduktion oder Antagonistengabe ® physische Abhängigkeit meist mit Toleranz & Dosissteigerung verknüpft

Pharmakokinetik

Dogma der Biopharmazie: LADME

Invasion          - Liberation       » Freisetzung

(Anfluten)       - Absorption      » Resorption

                        - Distribution     » Verteilung

Elimination     - Metabolismus » Biotransformation

(Abfluten)       - Exkretion        » Ausscheidung

Bateman-Funktion: offenes Ein-Kompartimenten-Modell à extravasale Applikation; gleichzeitig ablaufende Resorption und Elimination à Invasionskinetik 1. Ordnung

Membranpassage:

-          pass. Diffusion lipophil. Medikamente durch die Lipidschicht einer Membran (® Konzentrationsgradient)

-          passive Diffusion hydrophiler M. durch Poren einer Membran (® Konzentrationsgradient)

-          Filtration hydrophiler M. durch Poren einer Membran (® hydrostat. oder osmot. Gradient)

-          erleichterte Diffusion m. Carrier (® Wärmebewegung)

-          akt. Transport m. Carrier (® Stoffwechselenergie)

-          Pinozytose größerer M. (® Stoffwechselenergie)

Verteilungskoeffizient (VK) = C _org / C _aqua:

Je polarer eine Verbindung ist, desto kleiner ist ihr VK und umgekehrt.

Bei Pharmakonsäuren und –basen weisen die VK eine ausgeprägte pH-Abhängigkeit auf.

Verteilungsvolumen (V) = Menge (M) / Plasmakonz. (C)

- Verteilungsvolumen ist eine Rechengröße, die die Verteilung eines Pharmakons aus dem Plasma in die Gewebe beschreibt

- Clearance » fiktives Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit vom Pharmakon gänzlich befreit wird ® Clearance (Cl) = Dosis (D) / AUC (area under curve)

Kinetik nullter Ordnung » Sättigungskinetik: Enzym ist mit Substrat gesättigt, Reaktion läuft mit konst. Geschwindigkeit (unabh. von der Substratkonzentration), d.h. die Pharmakonkonzentration  fällt kontinuierlich ab ® Ethanol, ASS in höheren Dosen, Phenytoin

Kinetik erster Ordnung: Umsetzungsgeschwindigkeit direkt proportional zur Substratkonzentration d.h. die Plasmakonzentration fällt erst rasch und mit abnehmender Konzentration immer langsamer ab. (häufigster Fall)

Halbwertszeit (HWZ): HWZ » Zeitspanne, in der die Pharmakonzentration im Plasma im Vergleich zum Ausgangszeitpunkt um die Hälfte abgenommen hat

-          ist eine für ein best. Pharmakon dosisunabhängige Größe

-          ein Pharmakon ist nach 4 HWZ zu > 90% eliminiert

-          Plateaukonzentration ist nach 4 HWZ zu >90% erreicht

Kumulation » Zunahme der Substratkonzentration bei wiederholter Gabe. Je länger die HWZ, desto größer das Kumulationsrisiko (Achtung: Unterschied zur Fluktuation beachten)

Bioverfügbarkeit » der in den allgemeinen Kreislauf gelangte Anteil einer oral verabreichten Dosis.

Injektion

- i.v.:  rascher Wirkungseintritt + rasche Wirkungsbeendigung

- subkutan, intramuskulär: Resorption erheblich durchblutungsabhängig (daher nicht im Schock)

-                     i.m. bei Depotpräparaten mit Susp. fester Teilchen bzw. als ölige Lösungen

-                     Subkutan bei Depotpräparaten mit Susp. fester Teilchen, Heparin

-                     Über die Lungen: schnelle Resorption, Resorptionsgeschwindigkeit: s.c. < i.m. < i.v.

Minderung der oralen Bioverfügbarkeit durch:

- unvollständige / zu langsame Lösung in Magen- bzw. Darminhalt

- unvollständige Resorption des gelösten Wirkstoffs

- first-pass-Effekt (Wirkungsverlust bei Erstpassage durch Darmwand und Leber)

Wie kann man den First-pass-Effekt umgehen?

i.v.

i.m.

rektal (Suppositorien = Zäpfchen)

Umgehung der Leberpassage:

TDTS

Sublingual

- rektale Zufuhr: Umgehung des Pfortaderkreislaufs, aber große Streuung der BV

- Zufuhr über Haut + Schleimhaut:

Þ       transdermal gut für lipophile Stoffe

Þ       bukkal rasche Resorption + Umgehung des Pfortaderkreislaufs

Þ       nasal

Transdemal-therapeutisches System:

Über die Haut gelangen die Wirkstoffe beinahe ohne first pass effect direkt in den großen Kreislauf, SC als Zwischenspeicher Überflüssig

Nicotin

Scopolamin

Glycerotrinitrat

Fentanyl (72h-Pflaster)

Steroidhormone

Organdurchblutung:

-          nach i.v.-gabe verteilt sich ein Pharmakon initial in am stärksten durchbluteten Organen, gefolgt von Umverteilung in weniger gut durchblutete Organe

(sollten diese eine größere Speicherkapazität fürs Pharmakon aufweisen, kann dies ohne bisherige Elimination zur Wirkungsbeendigung führen)

Proteinbindung: Pharmaka können an Plasmaproteine binden

- v.a. Albumin (> 50%) und α₁-Globuline, wobei nur der freie Anteil pharmakologisch wirksam ist

- gegenseitige Verdrängung von Pharmaka aus der Proteinbindung mgl., die klin. Bedeutung (als alleiniger Mechanismus einer Wirkungssteigerung) ist aber zumeist gering

Biotransformation: v.a. in der Leber durch membrangebundene Enzyme im ER

- lipophile Substanzen werden metabolisiert u. wasserlöslicher gemacht

- die BT ist keine allgemeine Schutzreaktion (Entgiftung)

- das Endprodukt kann:

a) weniger wirksam sein (» Entgiftung) Barbiturate ® OH-Barbiturate

b) erst den eigentlichen Wirkstoff darstellen (Substrat » Prodrug), Molsidomin ® SIN 1A
L-DOPA ® Dopamin

c) zum eigentl. Schadstoff aktivier werden (» Giftung), Parathion ® Paraoxon

Phase I (Funktionalisierungsreaktion) stellt einen polaren Metaboliten durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse her

in Phase II wird Metabolit an Glucuronsäure, Schwefelsäure, Acetat, AS oder Gluthation gebunden (kann auch ohne Phase I erfolgen)

Wichtigster Katalysator ist Cytochrom P450 à Gruppe von Enzymen, die in Phase I-Reaktionen den Einbau von O₂ in lipophile Substrate katalysieren (Oxidation)

Enzyminduktion » Aktivitätserhöhung des metabolisierenden Enzymsystems durch wiederholte Pharmakazufuhr

(Phenobarbital, Rifampicin, Phenytoin)

Phase I-Reaktionen:

Aliphatische Hydroxylierung

Epoxidierung

Aromatische Hydroxylierung

N-/S-Oxidation

N-Desalkylierung

O-Desalkylierung

Desaminierung

Entschwefelung

Oxidative Dehalogenierung

Relevante Inhibitoren von Cyt P450 3A4:

Cimetidin

Erythromycin, Clarithromycin, Ciclosporin

Diltiazem

à reversibel

irreversibel: Grapefruitsaft, Bergamottin (Dihydroxy-)

Induktion: Barbiturate, Rifampicin, Carbamazepin

Elimination:

a) glomeruläre Filtration, MG > 15.000 stark eingeschränkt, ladungsunabhängig

b) tubuläre Sekretion

c) tubuläre Rückresorption, je mehr in ionisierter Form, desto geringer die Rückresorption

biliäre Ausscheidung:

 Substanzen mit MG < 300 ® Harn

 Substanzen mit MG > 500 ® Galle

- bei ausreichender Lipidlöslichkeit können Stoffe die per Galle ins Doudenum ausgeschieden wurden, wieder rückresorbiert werden (enterohepatischer Kreislauf)

Mir welcher Auswirkung auf die Verweildauer im Organismus ist zu rechnen, wenn Arzneistoffe einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen? Begründen Sie ihre Antwort.

- längere Verweildauer im Organismus

- das Pharmakon wird nur in geringen Anteilen eliminiert, der Rest wird enteral resorbiert und erneut dem Kreislauf zugeführt, mit der Galle ausgeschieden und im Darm erneut resorbiert

a) Erläutern Sie den Begriff „teratogen“.

b) Nennen Sie einen Wirkstoff, der teratogene Wirkungen entfaltet.

zu a)	= fruchtschädigend (abhängig vom Entwicklungszustand des Kindes)
zu b)	·         Thalidomid ·         Chinin ·         diverse Zytostatika

a) Definieren Sie den Begriff „Placebo“.

b) Nennen Sie zwei Einsatzmöglichkeiten.

zu a)	Darreichungsform eines Medikaments ohne Wirkstoff (Scheinmedikament)
zu b)	·         Arzt sieht keine Indikation für eine Pharmakotherapie ·         Arzt will eine Art Psychotherapie betreiben ·         Doppelblind-Studien

Was verbirgt sich beim Arzneimitterkoergismus hinter den Begriffen Addition und Potenzierung?

·         Addition
– A und B sind Medikamente
– A allein erreicht die Wirkstärke X, B allein erreicht auch die Wirkstärke X
– A + B erreichen die Wirkstärke 2 X
– ½ A + ½ B erreichen die Wirkstärke X

·         Potenzierung
– A und B sind Medikamente
– A allein erreicht die Wirkstärke X, B allein zeigt keine Wirkung
– A + B erreichen eine sehr viel höhere Wirkung als X (Wirkung von A potenziert sich)

Potenzieren (auch Dynamisieren) bezeichnet eine in der Homöopathie angewandte Methode zur Herstellung von homöopathischen Arzneimitteln. Dabei werden homöopathische Grundsubstanzen wie Pflanzen, Tiere, Pilze oder Mineralien schrittweise mit einer Trägersubstanz verdünnt und anschließend verschüttelt oder verrieben. Homöopathen nehmen an, dass durch das Verschütteln oder Verreiben die Wirkung der Ausgangssubstanz verstärkt (potenziert) wird. Die Produkte werden entsprechend Potenzen oder Dynamisationen genannt.

Das Potenzieren erfolgt in der Regel entweder nach den Vorschriften von Samuel Hahnemann oder nach denen des Homöopathischen Arzneibuches (HAB), die zum Teil voneinander abweichen. Hahnemanns Methoden finden sich in seinen Werken Organon der Heilkunst (§269 f.), Reine Arzneimittellehre und Die Chronischen Krankheiten. Die Vorschriften des HAB bilden die gesetzliche Grundlage für die Herstellung homöopathischer „Arzneimittel“ in Deutschland. Dort sind sowohl die Verfahren als auch die zu verwendenden Substanzen beschrieben.

Verschüttelung (Dilution)

Ausgangsprodukt ist eine Urtinktur (Symbol: Ø), die zunächst im Verhältnis 1:10 (D-Potenzen), 1:100 (C-Potenzen) oder 1:50.000 (Q-/LM-Potenzen) verdünnt und anschließend mit einer festgelegten Zahl von Schlägen geschüttelt wird. Diese Kombination aus Verdünnung und Schütteln wird jeweils pro Potenzierungsschritt durchgeführt. Man unterscheidet dabei zwischen Mehrglas- und Einglasmethode.

Bei der Mehrglasmethode (nach Hahnemann) wird für jeden Potenzierungsschritt ein ungebrauchtes (neues) Glas verwendet. Bei der Einglasmethode (Korsakoff-Methode) wird jeder Potenzierungsschritt im selben Glas ausgeführt.

Die Herstellung von Dilutionen (flüssig verschüttelten Substanzen) ist im HAB in der Vorschrift 5 beschrieben.

Hahnemann sieht den Kern des Potenzierens im Verschütteln und nicht im Verdünnen. Die Anmerkung zu § 269 des Organon zeigt, daß bereits seine Zeitgenossen die "homöopathischen Arznei-Potenzen bloß Verdünnungen nennen". Dagegen bezeichnet er auch das Verschütteln ohne Verdünnung als Potenzieren und setzt es ein, um die Potenz des Mittels zwischen den einzelnen Gaben jeweils zu erhöhen, siehe §§247-248 des Organon.

Verreibung (Trituration)

Substanzen, die nicht in Alkohol, destilliertem Wasser aufgelöst werden können (z.B. Mineralien), werden zunächst bis zur dritten oder vierten Potenz verrieben (trituriert). Bei der Verreibung wird die Ausgangssubstanz (Symbol O) je Potenzierungsschritt dreimal mit Milchzucker in einem Mörser verrieben und aufgescharrt. Das Verhältnis zwischen Ausgangssubstanz und Milchzucker entspricht pro Potenzierungsschritt in der Regel 1:100 (C-Potenz).

Die Herstellung von Triturationen (Verreibungen) ist im HAB in der Vorschrift 6 beschrieben. Triturationen bis zur dritten oder vierten Potenz werden auch zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, deren Ausgangssubstanz sich auch auflösen lässt. Homöopathen glauben, dass zunächst verriebene Arzneimittel eine bessere Wirkung haben. Ab der fünften Potenz wird grundsätzlich nur noch verschüttelt.

Potenzierungsarten

In der folgenden Tabelle werden die gebräuchlichen Potenzierungsarten dargestellt. Homöopathische Arzneimittel werden in der Regel mit dem Ausgangsstoff und einer Angabe über die Potenz bezeichnet. Bei der Angabe zur Potenz wird zwischen D-, C- und Q- (bzw. LM-) Potenzen unterschieden. Nach dem Buchstaben folgt die Angabe über die Anzahl der Potenzierungsschritte (D6 bedeutet 6 Potenzierungsschritte nach dem Verfahren für D-Potenzen, C30 bedeutet 30 Potenzierungsschritte nach dem Verfahren für C-Potenzen).