Wednesday, March 28, 2012

LES ANTIDOULEURS


Analgetika

Periphere Analgetika
antipyretische Analgetika
Salicylate: ASS, Diflunisal
p-Aminophenolderivate: Phenacetin, Paracetamol
Pyrazolderivate: Metamizol, Propyphenazon, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon

Antiphlogistische Analgetika (NSAID):
Anthranilsäurederivate:        Mefenaminsäure, Flufenaminsäure
Arylpropionsäurederivate:    Ibuprofen, Ketoprofen, Fenoprofen
Arylessigsäurederivate:        Diclofenac, Indometacin, Tolmetin
Oxicamderivate:                  Piroxicam, Meloxicam
Selektive COX-2-Hemmer:    Rofecoxib, Celecoxib

Wirkung: periphere Analgetika und nicht-steroidale Antirheumatika vermindern Prostaglandinsynthese (P. steigern die Schmerzempf. von Rez. ® Hyperalgesie) durch Hemmung der Cyclooxygenase (keine Hemmung d. Leukotriensynthese)
wirken analgetisch » schmerzstillend
antipyretisch » fiebersenkend
antiphlogistisch » entzündungshemmend

NW:
Magen: vermind. Zytoprotektion, Störung der Magensaftsekretion, Motilitätsstörungen ® Magenbeschwerden, Ulcera, okkulte Blutungen, Diarrhoe

Niere: Beeinflussung des RAAS ® vermind. Na+-Ausscheidung, reduzierte renale Durchblutung ® Na+- und H2O-Retention, Ödeme, Hyperkaliämie, Diureseminderung ® Nierenversagen

ZNS: Kopfschmerzen, Schwindel, Hör- und Sehstörungen

Thrombozyten: Aggregationshemmung, Vasodilatation

Respirationstrakt: Bronchokonstriktion, Aspirin-Asthma

Uterus: Kontraktionshemmung

Indikationen: Schmerzen, Fieber, Prophylaxe KHK/ Thrombose

KI: Ulcus ventriculi, Schwangerschaft (3. Trimenon)

Besonderheiten antipyretischer A.:
ASS besonders gut antiphlogistisch, da selbst sauer
Paracetamol nicht antiphlogistisch, da nicht ins Entzündungsgewebe
Metamizol höchste analgetische und antipyretische Potenz der peripheren Analgetika + Spasmolyse, aber NW: Agranulocytose
Diclofenac
potentes NSAID, aber starke NW






Zentrale Analgetika:
Opiate:            Substanzen, die chemisch vom Opium abstammen
Opioide:          Substanzen mit morphinähnlichen Eigenschaften

Agonisten:
Sufentanil(+1000), Remifentanil, Fentanyl, Alfentanil (+40), Buprenorphin, Levomethadon, Morphin, Piritramid (Dipidolor®), Nalbuphin, Pentazocin, Codein, Pethidin, Tramadol, Tilidin

Antagonisten: Levallorphan, Naloxon, Naltrexon

Endogene Morphine » Endorphine = endogene Opioidpeptide in 3 Gruppen: Endorphine, Enkephaline, Dynorphine

Analgetische Potenz: relative Wirkstärke im Vergl. zu Morphin

Wichtig: Analgetische Potenz ist nicht die maximal erreichbare Analgesie


Opioidrezeptoren:

Mü (m)
Kappa (k)
Sigma (s)
Delta (δ)
- supraspinale   Analgesie
- Atemdepres.
- Miosis
- Euphorie
- Toleranz
- Abhängigkeit
- Obstipation
- Bradykardie
- Erbrechen

Agonisten:
Morphin, Fentanyl

Antagonisten:
Naloxon, Pentazocin,
Nalbuphin
- spin. Analgesie
- Sedierung
- Miosis
- Dysphorie

Agonisten:
Dynorphin,
Pentazocin, Nalbuphin

Antagonisten:
Naloxon, Naltrexon,
Buprenorphin
- Kreislaufstim.
- Mydriasis
- Toleranz
- Dysphorie/
Halluzinationen



 - stressinduz. + spinale Analgesie                  
- Atemdepression
- Toleranz
- Hypotension

Agonisten:
Leu-Enkephalin,
ß-Endorphin

Antagonisten:
Naloxon,
Naltrexin
Buprenorphin


Klassifikation

reine Agonisten:
  • m-Rezeptor: hohe Affinität + intrins. Aktivität (Analgesie, Atemdepression, Suchterzeugung)
  • k-Rezeptor: geringe Affinität (Sedierung)
  • keine Affinität zum s-Rez. ® keine Kreislaufstimulation

  • gemischte Agonisten-Antagonisten:
  • m-Rezeptor: hohe Affinität, aber sehr geringe intrins. Aktivität (m-Antagonist)
  • k-Rezeptor: Affinität und intrins. Aktivität hoch (k-Agonist)
  • s-Rezeptor: agonistische Wirkung

  • Partialagonisten:
  • m-Rezeptor: höhere Affinität bei geringerer intrins. Aktivität als Morphin

  • reine Antagonisten:
  • m-, k-, s-, δ-Rezeptoren: Kompetetiver Antagonist
Agonisten:

a) Morphin

Wirkung, NW: Analgesie, Sedierung, antitussiv, Atemdepression, Miosis, Euphorie, Toleranz, Abhängigkeit, Übelkeit, antiemetisch, Hirndruckanstieg, Muskelrigidität, zentrale Sympatholyse

Indikation: schwere Schmerzzustände

KI: Ateminsuffizienz, Asthma bronchiale, akute Pankreatitis

Intox: Trias: Atemdepression, Koma, Miosis
Therapie: Antagonisierung mit Naloxon

b) Fentanyl
Wirkung, NW: 125-fach höher als Morphin, Kumulation, Bradykardie, Hypotonie

Indikation: Analgetikum in Anästhesie + Intensivmedizin, große therap. Breite

Gemischte Agonisten-Antagonisten
·                    Antagonist am m-Rez.: ® gering: supraspin. Analgesie, Atemdepression und Euphorie
·                    hohe intrins. Aktivität am k-Rez.: ® deutlich: spinale Analgesie, Sedierung
·                    substanzspezifische Wirkung am s-Rez.: ® Kreislaufstim., Dysphorie, Hallus

Nalbuphin, Pentazocin, Tilidin

Partialagonisten
·                    sehr hohe Affinität zum m-Rez. ® Analgesie, Atemdepression, Suchtpotential
·                    keine Wirkung am s-Rez. ® keine Kreislaufstim., keine Dysphorie

Buprenorphin, höchste Rezeptoraffinität aller Opioide + längste Wirkdauer, weder durch Angonisten noch durch Antagonisten zu verdrängen.


Opioidantagonisten
Naloxon

Wirkung: kompetitive Hemmung aller Opioidrezeptoren

NW:  akutes Entzugssyndrom, überschiessende Reaktion

Indikation: opioidbedingte Atemdepression ® Titration

In der chron. Schmerztherapie dosiert man nicht nach Bedarf, sondern nach Schmerzplan.



Migränetherapie

5-HT-Rezeptorangonisten: (Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan, Eletriptan)

Wirkung: Hemmung einer perivaskulären aseptischen Entzündung im Bereich der Duraarterien

NW: koronare Ischämien

Indikation: akute Migräneanfälle

KI: KHK, Schwangerschaft

Antirheumatische Basistherapie
Gold (Basistherapie), Chloroquin, D-Penicillamin, Sulfasalazin, Leflunomid, Etanercept, Infliximab

Arzneistoffe zur Behandlung der Gicht
akut: Unterdrückung der Entzündungsreaktion (Indometacin, Phenylbutazon, Clochicin)

Dauerbehandlung:
 Urikostatika » Hemmung der Harnsäurebildung (Allopurinol)
 Urikosurika » Steigerung der Harnsäureausscheidung (Probenecid, Benzbromaron, Sulfinpyrazon

Warum können COX-Hemmer zu einer akuten Niereninsuffizienz führen?
„Analgetika-Niere“
Eliminationskinetik 0. Ordnung
Rückresorption aus dem im distalen Tubulus meist saurem Harn à Kumulation    


Nennen Sie von den angeführten Pharmaka
a) Wirkmechanismus
b) Wirkprofil


Wirkmechanismus
Wirkprofil
Celecoxib
selektive COX-2-Hemmung
analgetisch
antiphlogistisch
Paracetamol
reversible Hemmung der COX I (und in hohen Dosen II)
analgetisch
antipyretisch
Ibuprofen
nicht-selektive COX-Hemmung
analgetisch
antiphlogistisch
Acetylsalicylsäure
Acetylierung der COX I (und II)
analgetisch
antipyretisch


a) Wie unterscheidet sich Paracetamol hinsichtlich der Wirkungsqualität im Vergleich zu Acetylsalicylsäure?
b) Begründen Sie ihre Antwort.

zu a)
Paracetamol: analgetisch, antipyretisch, nicht antiphlogistisch
Acetylsalicylsäure: analgetisch, antipyretisch, antiphlogistisch
zu b)
ASS erst in hohen Dosen antiphlogistisch (4-8 g)
Paracetamol in hohen Dosen stark hepatotoxisch, daher kein Einsatz als Antiphlogistikum

Wie unterscheidet sich Rofecoxib von Acetylsalicylsäure hinsichtlich
a) der Spezifität des molekularen Angriffspunktes und
b) ihrer unerwünschten Wirkungen?

zu a)
ASS ist ein COX I- und nur in hohen Dosen COX II-Hemmer
Rofecoxib ist ein selektiver COX II-Hemmer
seit 2004 ist Rofecoxib nicht mehr im Handel erhältlich
zu b)
ASS: Einsatz zur Verringerung kardiovaskulärer Beschwerden (Thrombozytenaggregationshemmer)
Rofecoxib: erhöhte Gefahr kardiovaskulärer Beschwerden (Herzinfarkt, Apoplex)


a) Welche zusätzliche Wirkung hat Metamizol, neben der analgetischen Wirkung?
b) Welche schwerwiegende UAW (Risiken) können mit der Anwendung von Metamizol auftreten?
c) Wie ist der Wirkmechanismus von Metamizol?
zu a)
Spasmolytikum
zu b)
Agranulozytose
Urtikaria
Schock
zu c)
reversible Hemmung der COX I und II







a) Erklären Sie d. Wirkmechanismus d. nichtsteroidalen Analgetika/Antipyretika/-phlogistika (NSAIDs).
b) Welche Nebenwirkungen lassen sich daraus ableiten?

zu a)
·         Hemmung der COX I und II
·         Synthesehemmung von Prostaglandinen und Thromboxanen
zu b)
·         Magen: ulzerogene wirkung, da die Protektion durch Prostaglandine entfällt
·         Blut: Gerinnungshemmung durch Mangel an Thromboxan (Blutungsneigung)
·         RAAS-Beeinflussung (Na+-Retention, Ödembildung)


Nennen Sie jeweils drei zentrale und periphere Nebenwirkungen von Morphin.
zentral
peripher
·         Hemmung des Atemzentrums
·         Obstipation
·         Erregung des Brechzentrums
·         Harnverhalt
·         Hirndruckanstieg
·         Sekretstau im Pankreas


Nennen Sie klinische Anwendungsgebiete für die unten genannten Liganden an Opioidrezenporen.

Wirkstoff

klinische Anwendung bei
Morphin (p.o., Retardform)
·         starke Schmerzen
Levomethadon (p.o.)
·         starke Schmerzen
·         Substitutionstherapie bei Opioid-Abhängigkeit
Naloxon (i.v.)
·         Antidot bei Opioid-Intoxikationen
·         Opioid-bedingte Atemdepression
Fentanyl
·         i.v.-Narkoseeinleitung

Geben Sie für folgende Opioide an, ob sie agonistisch (Ag), antagonistisch (Ant) oder partiell-agonistisch (pAg) an Opioidrezeptoren wirken (bitte ankreuzen). Machen Sie weiterhin Angaben zur analgetischen Potenz (keine, niedrig, hoch, sehr hoch) und zu typischen Indikationen.

Substanz

Ag
Ant
pAg
analget. Potenz
Indikation
Morphin
X


sehr hoch
starke Schmerzen
Naloxon

X

keine
opioidbedingte Atemdepression
Codein
X


keine
Reizhusten
Pentazocin


X
hoch
starke Schmerzen
Levomethadon
X


hoch
Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit
Fentanyl
X


sehr hoch
i.v.-Narkoseeinleitung
Loperamid
X


gering
Diarrhoe (ohne bakt. Toxine)
Buprenorphin


X
sehr hoch
starke Schmerzen

a) Was sind typische Symptome einer Morphin-Intoxikation?
b) Womit kann sie behandelt werden?

zu a)
·         Trias: Koma, Atemdepression, Miosis (Cave: Mydriasis bei Hypoxie)
zu b)
·         Naloxon

 

Paracetamol ist ein häufig eingesetztes und rezeptfrei erhältliches Medikament.
a) Welche Wirkkomponenten hat Paracetamol?
b) Welches Organ ist bei der akuten Intoxikation mit Paracetamol besonders gefährdet?
c) Welcher Mechanismus liegt dieser Organschädigung zugrunde?
d) Durch welches Antidot können Sie der Organschädigung entgegenwirken?
e) Erläutern Sie den Mechanismus der Antidotwirkung.
zu a)
·         analgetisch
·         antipyretisch
zu b)
·         Leber, durch einen lebertoxischen Metaboliten
zu c)
·         dieser Metabolit wird beim Abbau sofort durch SH-Gruppen (Glutathion) inaktiviert
·         bei Überdosierung liegt ein SH-Gruppen-Mangel vor
·         keine Inaktivierung möglich, der Metabolit kumuliert
zu d)
·         Acetylcystein (SH-Gruppen-Spender)
zu e)
·         Acetylcystein hat viele SH-Gruppen
·         diese können den toxischen Metaboliten inaktivieren











































WHO-StufenschemaDas WHO-Stufenschema zur Behandlung von Patienten mit Tumorschmerzen hat sich auch in der alltäglichen Schmerzpraxis bewährt. Je nach Intensität, Qualität und Lokalisation der Schmerzen werden inzwischen 4 Stufen der Therapie unterschieden, wobei immer die nächst höhere Stufe indiziert ist, wenn die erforderliche Wirkung nicht ausreicht. Die 4. Stufe beinhaltet die weiterführende Behandlung als Ergänzung bzw. Weiterentwicklung des bisherigen Therapieschemas.


Stufe 1
Beispiele für Nichtopioide.
Zur Analgesie bei mäßigen Schmerzen stehen Nichtopioid-Analgetika zur Verfügung. Beispiele hierfür sind: ASS bei entzündlichen oder knochenmetastasenbedingten Schmerzen. Metamizol bei viszeralem Schmerz. NSAR bei muskulären oder schwellungsbedingten Schmerzen. Paracetamol bei schwachen Schmerzen oder bei bestehender. Kontraindikation für eines der zur Verfügung stehenden Nichtopioid-Analgetika.


Stufe 2
Erste Kombinationen sind möglich.
Die Stufe 2 beinhaltet Kombination von schwachen, niedrigpotenten Opioidanalgetika, die nicht der BtMVV unterliegen, mit Nicht-Opioidanalgetika. Hier stehen schwach wirksame Opioide mit etwa gleich starker Wirkung zur Verfügung: Codein, retardiertes Tilidin/Naloxon (Tilidin mit Naloxonzusatz) oder Dextropropoxyphen.
BtMVV pflichtige Medikamente.
Hinweis: Codein und Dihydrocodein sind seit dem 01.02.98 BtMVV pflichtig, wenn sie Drogenabhängigen verordnet werden. Dabei ist es egal, bei welcher Indikation, also nicht nur, wenn es um eines Substitution geht.

Stufe 3
Stark wirksame Opioide.
Ist mit der Kombination eines Nichtopioids plus eines schwach wirksamen Opioids keine zufrieden stellende Wirkung zu erzielen, wird in der dritten Stufe das schwachwirksame gegen ein starkwirksames Opioid ausgetauscht, etwa Morphin, Fentanyl, manchmal auch Methadon oder Buprenorphin, und andere morphinverwandte Substanzen wie Oxycodon oder Hydromorphon.
Morphintropfen
Pat., die nicht gut schlucken können, erhalten Morphin als Tropfen /Trinkgranulat.
M. ist generell BtMVV pflichtig.
Alle o.a. Opioide unterliegen in Deutschland generell der BtMVV.

Stufe 4
Weiterführende Behandlung:
Stufe 4 beinhaltet die weiterführende Behandlung. Hier sind die invasiven Verfahren und die nicht-invasiven Verfahren als Modifizierung des alten Schemas aufgeführt.
Invasiv:
Beispiele hierfür sind: Invasiv: subcutan, intravenös, peridural, intrathekal und intraventrikulär (Morphin)
Nicht-invasiv:
Nicht -invasiv: Fentanyl transdermal mittels Pflaster, das etwa alle drei Tage gewechselt wird.
Verbesserte Hygiene:
Zur Verbesserung der Hygiene dient die Implantation eines Katheders oder einer Zuspritz- oder Portkammer, bzw. tragbare, computergesteuerte Pumpen, die die Injektion des Analgetikums übernehmen.

Auch in dieser Stufe werden Nichtopioide in der Kombination verabreicht.

Ergänzende Maßnahmen
Medikamente und mehr.
Auf jeder Stufe können ergänzende Therapieverfahren und Coanalgetika auch in Kombinationen untereinander eingesetzt werden.
Eine interdisziplinäre Schmerztherapie bietet verschiedene Möglichkeiten.
Dazu gehören unter anderem: TENS, Krankengymnastik, Psychotherapie, Schmerzbewältigungsverfahren, Antidepressiva, Antikonvulsiva, Kortikosteroide, Bisphosphonate, Calcitonin, Neuroleptika, Laxantien, Antiemetika, Antihistaminika, Bestrahlung, Chemotherapie.
Beeinflussung der Hämostase:

Beeinträchtigte
Gerinnungsfaktoren
ATIII-abhängig
Antidot
Unfraktioniertes Heparin
Xa
Ja
Protamin
LMW-Heparin (Enoxa-, Nadro-, Reviparin)
Xa
Ja
Protamin
Hirudin (Lepi-, Desidurin)
Xa
Nein
Hämofiltration,
-dialyse
Cumarine (Warfarin, Phenprokumon)
1972, Protein C/S
Nein
Vitamin K1


Thrombozyten-Aggregationshemmung
Pharmakon
Molekularer Wirkmechanismus
ASS (100mg)
Hemmt COX-1 der Plättchen irreversibel à keine Thromboxan A2-Synthese
Thienopyridine: Clopidogrel, Ticlopidin
Nicht kompetetive, irreversible Antagonisierung des P2Y12-ADP-Rezeptors à keine Bindung von Fibrin/vWF möglich
Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban
GP-IIb/IIIa-Antagonisten
Cumarine
Hemmung der VitK-abhängigen Glutamat-Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren 1972/Protein S/C

Analgetika unterschiedlicher Wirkungen
Pharmakon
Wirkqualitäten
UAW
Paracetamol
Analgetisch,
antipyretisch
Bei Überdosierung hepatotoxisch, Zellnekrose durch SH-Gruppen-Bindung
Acetylsalicylsäure
Antipyretisch,
analgetisch,
antithrombotisch,
antiphlogistisch
GIT-Störungen: Erbrechen, Nausea, Ulcera (NSAID!), Reye-Syndrom, Überempfindlichkeitsreaktionen
Metamizol
Analgetisch,
antipyrestisch,
spasmolytisch
Agranulocytose, Schock
Diclofenac
Analgetisch,
antipyretisch,
antiphlogistisch
Serumtransaminasen steigen, GIT-Störungen

Applikationsformen von Pharmaka, die am Opiat-Rezeptor angreifen

Sublingual/
buccal
Oral
Perkutan/
transdermal
Parenteral
Heroin



r
Naloxon



r
Methadon

r

r
Buprenorphin
r


r
Fentanyl


r
r
Pethidin (Dolantin®)

r

r
Morphin

r (Retardform)

r
Piritramid (Dipi®)



r

Vergleich von Buprenorphin und Morphin:
Bei Buprenorphin wird keine maximal analgetische Wirkung erreicht!
Grund: partieller µ-Antagonist/-Agonist à Glockenförmige Dosis-Wirkungs-Kurve à wird das Wirkungs-maximum einmal erreicht, führt jede weitere Dosissteigerung zur Abnahme des Effekts
Antidot: Doxapram




Toleranzentwicklung gegenüber den Morphinwirkungen ist unterschiedlich!
Rasche Toleranzentwicklung: Analgesie
Geringe Toleranzentwicklung: Obstipation, Atemdepression
Grund: Entkopplung der Rezeptoren von der Adenylatcyclase?

Opioide
Substanz
Ag
Ant
Ag/
Ant
Analgetische Potenz
Indikation
Morphin
r


Hoch
Schmerzbehandlung
Naloxon

r

Keine
Überdosierung von Morphin = Antidot
Codein
r


Mittel
Antitussivum, Analgetikum
Apomorphin
r


?
Emetikum, Morbus Parkinson
Loperamid
r


Keine
Diarrhö
Buprenorphin


r
Hoch
Schmerzbehandlung (Antidot = Doxapram)
Levomethadon
r


?
Substitutionstherapie
Fentanyl
r


Hoch
Operative Eingriffe (auch als TTS aKa Transdermales Therapeutisches System verfügbar)



Wirkmechanismus
Wirkungsqualitäten
Indikation außer
Schmerz-/ Fieber
Acetyl-
salicylsäure
Irreversible Hemmung der COX
analgetisch, antipyretisch,
-thrombotisch, -phlogistisch
Sekundärprophylaxe
eines Herzinfarktes
ASS-Gabe im letzten Trimenon der Schwangerschaft gegen Kopfschmerzen sinnvoll?
NEIN!
Geburtsverzögerung, Erhöhung des Blutverlustes unter der Geburt, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus botalli


Therapie der akuten Gicht
- NSAR werden bevorzugt eingesetzt wegen großer therapeutischer Breite
- Colchicin als Reservetherapeutikum bei Nichtansprechen auf NSAR´s

Prophylaxe eines Gichtanfalls (chronische Gicht)
Uriokstatika: Hemmstoffe der Xanthinoxidase: Allopurinol, Oxipurinol
Urikosurika: Benbromaron, Probenecid, Sulfinpyrazon


unselektiver COX-Hemmer
COX-2-spezifischer Hemmer
ASS, Ibuprofen, Diclofenac, Indometacin, Piroxicam, Phenylbutazon
Meloxicam, Refecoxib, Celecoxib, Parecoxib, Valdecoxib


ASS
Dosis
Erwünschte Arzneimittelwirkungen
50-100mg/d
Thrombozyten-Aggregationshemmung
500-1000mg/d
antipyretische, analgetische Wirkung
UAW bei täglicher Einnahme: Blutungsneigung, ulcerogene Wirkung, Auslösen von Asthmaanfällen bei prädisponierten Patienten
5g/d
antiphlogistische Wirkung
> 10g/d
TOXISCH!
Symptome: Salicylismus (Schwindel, Ohrensausen, Hyperventilation, Verwirrtheitszustände)
Hyperventilation mit anfangs Alkalose und später metabolischer Azidose
Delirien, Koma, Atemlähmung

Substanz
Ag
Ant
pAg
analgetische Potenz
Indikation
Morphin
r


hoch (1)
schwere Schmerzen
Naloxon

r

--
Antidot bei Morphinvergiftung
Codein
r


gering (0,2)
Antitussivum
Pentazocin
r


gering (0,3)
geringes Suchtpotential! Akute Pankreatitis
L-Methadon
r


?
Substitutionstherapie
Fentanyl
r


hoch (125)
operative Eingriffe
Loperamid
r


--
Diarrhö
Buprenorphin


r
nach 6h Wirkungsverlust!
Hoch (30-40)
Tumor-, post-OP-, Posttrauma-Schmerzen

Gallengangskolik:
  • Nitroglycerin schnell wirksam
  • Buscopan als M-Antagonist
  • Analgetika wie Metamizol, Pentazocin, Pethidin

Einsatz von Levomethadon zur Substitution:
  • Fast 100%ige orale Bioverfügbarkeit
  • Extrem lange Plasmahalbwertzeit
  • Hohe 90%ige PPB

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