Allgemeine
Pharmakologie
Pharmakodynamik:
Einflüsse des Pharmakons auf den Organismus, d.h. Wirkung des Arzneimittels am
Rezeptor
Pharmakokinetik: Einflüsse des Organismus auf das Pharmakon, d.h. Resorption, Verteilung
und Elimination von Pharmaka.
Second messenger: Intrazelluläre Mediatoren, die am Effektorsystem biologische Wirkungen
hervorrufen.
Affinität: Stärke
der Bindung an einen Rezeptor.
Agonisten: Pharmaka,
die am Rezeptor einen dem physiologischen Transmitter gleichartigen Effekt
hervorrufen. (exzitatorisch u. inhibitorisch)
Substanzen, die sich mit dem
Rezeptor verbinden und eine Reaktion des Rezeptormoleküls auslösen (hohe
Affinität und intrinsic activity)
iA = 1, bindet mit hoher
Affinität an R*, löst Wirkung am Rezeptor aus
Welche Parameter charakterisieren die Wirkungsstärke eines Agonisten?
Þ
Affinität
(Bindungsstärke)
Þ
intrinsic
activity (Maximaleffekt des Agonisten/theoretisch möglicher Maximaleffekt)
Partielle Agonisten: Haben abhängig vom Ausgangszustand agonistische oder
antagonistische Eigenschaften.
Inaktiviertes System + part.
Agonist ® agonistisch
Voll aktives System + part. Agonist ® antagonistisch
Inverser Agonist: Substanzen, die das Gegenteil der üblichen Agonistenwirkung bewirken
Antagonisten: reduzieren die biologische Wirkung eines Agonisten
(partielle Antagonisten) bzw. heben sie auf (vollständige Antagonisten)
iA = 0, bindet an andere
Rezeptorstelle (nicht kompetetiv) oder an Agonistenstelle (kompetetiv),
beeinträchtigt Agonistenwirkung
kompetitive Antagonisten: besitzen Affinität zu spezifischen Rezeptoren,
besitzen aber keine intrinsic activity; konkurrieren
mit Agonisten um die Bindungsstelle am Rezeptor (Dosis-Wirkungs-Kurve des
Agonisten verschiebt sich nach rechts); man
muss für eine gleiche Wirkung die Konz. des Agonisten erhöhen
Wodurch wird die Wirkungsstärke eines kompetetiven Antagonisten charakterisiert?
Þ
Agonist und
kompetetiver Antagonist konkurrieren um den gleichen Rezeptor
Þ
eine Erhöhung der
Substatkonz. d. Agonisten kann den komp. Antagonisten aus der Bindung
hinausdrängen
Þ
Verschiebung der
Dosis-Wirkungs-Kurve nach rechts
Þ
Abstand zwischen
normaler und verschobener Dosis-Wirkungs-kurve des Agonisten = Wirkungsstärke
des kompetetiven Antagonisten
nicht-kompetitive Antagonisten: binden nicht am Rezeptorareal des Agonisten, sondern
an anderer Stelle und bewirken eine Konformationsänderung ® Agonist kann nicht mehr binden (Steigung der Dosis-Wirkungs-Kurve des
Agonisten nimmt ab). Der Effekt ist
durch eine weitere Dosissteigerung nicht aufzuheben
Funktioneller Antagonist: löst als Agonist an einem anderen Rezeptor eine
entgegengesetzte Wirkung im gleichen Effektorsystem aus
Intrinsic activity: Quotient aus maximal auslösbarer Wirkung eines Agonisten und maximal
möglicher Wirkung ® relative Wirkstärke = Fähigkeit eines Agonisten
Maß für die durch ein Ph
maximal auslösbare relative Wirkung, max. individuelle Wirkungsstärke, maximal
mögliche Wirkung bei gleichem Rezeptorbesatz einen Effekt auszulösen
ED50: Dosis, die 50% der max. Wirkung auslöst oder bei der in 50% der Fälle
die erwartete Wirkung eintritt
LD50: Dosis, die in 50% der Fälle letal wirkt (im Tierversuch)
EC50: Effektive Konzentration, die 50 % der Maximalwirkung auslöst bzw. bei
50 % der Fälle die erwartete Wirkung eintritt
Einzelkonzentration eines Ph,
die nötig ist, um 50% der maximal möglichen Wirkung zu erreichen
KD:
[mmol/l], Konzentration an freiem, nicht rezeptorgebundenem Ph, wenn die hälfte
aller Rezeptoren besetzt ist. Je größer sie ist, desto geringer die Affintität
des Ph zum Rezeptor.
TD50: Dosis,
mit der 50% der Tiere nach langfristiger Gabe Tumoren erzeugen
Autorezeptor:
präsynaptischer Feedback Mechanismus, wobei hier die an der entsprechenden
Synapse freigesetzte Überträgersubstanz angreift
Superagonist:
bindet an costimulatorischen Zellrezeptor, löst Wirkung auch ohne Agonisten aus
Ausmaß einer Kumulation geprägt durch: Verhältnis zwischen Eliminations-HWZ und
Applikationsintervall
Aufsättigungsdosis: hohe Dosis, um schnell einen hohen Wirkspiegel zu erreichen
Erhaltungsdosis:
niedrigere Dosis, um den Wirkspiegel aufrecht zu halten
Therapeutische Breite: Maß für die Sicherheit zwischen therapeutischer und
toxischer Wirkung (Abstand dazwischen)
Therapeutischer Quotient: (nur verwendbar, wenn alle Kurven der
Dosis-Wirkungs-Kurven parallel verlaufen):
Log LD50/ED50
Therapeutischer Index: LD5/ED95, aber zu unsicher, um Zufrieden stellende
Sicherheit zu garantieren
Sättigungsdosis:
Dosis, bei der alle Rezeptoren/Enzymmoleküle besetzt sind und die maximale
Wirkstärke erreicht ist; eine Erhöhung der Dosis bringt keinen weiteren
positiven Effekt
Rezeptoren:
Rezeptoren (intrazell. oder membranständige
Proteine mit spezifischer Wirkung) sind begrenzt; Bindung des Ligand-Rezeptor-Komplexes daher sättigbar
Der
Pharmakon-Rezeptorkomplex ist i.d.R. eine lockere, dissoziable Verbindung
(durch Elimination des freien ungebundenen Pharmakon-Anteils wird per MWG der
Komplex gespalten ® Wirkung nimmt ab)
Ausnahmen sind kovalente
Bindungen, die irreversible Komplexe
ergeben ® lange Wirkdauer (ASS, Phenoxybenzamin) ® diese kovalente Bindung kann gelöst werden durch eine
Substanz die eine noch stärkere kovalente Bindung mit dem Erststoff eingeht
Bildung eines
Rezeptor-Ligand-Komplexes bewirkt meist Konformationsänderung des Rezeptors u.
damit Aktivierung bzw. Hemmung von second messenger- bildenden Enzymen
Rezeptortypen:
a) ligandenaktivierte Ionenkanäle » ionotrope Rezeptoren
Bsp.: N-Cholinozeptoren, GABAA-Rezeptor
b) G-Protein-gekoppelte Rezeptoren:
mit G-Protein wird eine mehrschrittige
Signalkette in Gang gesetzt (sek. bis min),
α-Adrenozeptoren, β-Adrenozeptoren,
M-Cholinozeptoren, Dopaminrezeptoren, Angiotensinrezeptoren, Opoidrezeptoren
c) Rezeptor-Tyrosinkinasen:
Ligand bindet ® Tyrosinkinase-Aktivität ® Phosphorylierung anderer Enzyme ® intrazelluläre Signalkette (Minuten bis h),
Insulinrezeptoren
d) intrazelluläre Rezeptoren:
Regulation der Genexpression
(h), Steroidrezeptoren,
NO-Rezeptor: NO bindet an
zytosolische lösliche Guanylatcyclase, bildet cGMP als second messenger
Neurotransmitter
mit inotropen und metabotropen Rezeptoren
|
||
Transmitter
|
inotroper Subtyp
|
metabotroper Subtyp
|
Ach
|
n-ACh-Rezeptor (5
Peptidketten die 4mal die PM
durchqueren); blockierbar
durch z.B. Antracurium
|
mAch I—Atropin
|
GABA
|
GABAA
I—Bicucullin (Cl--Kanal)
|
GABA-B (Ca²+-Offenwahrscheinlichkeit
sinkt, K+-OW steigt)
|
Serotonin
|
5-HT3
|
5-HT1/2/4
|
Glutamat
|
AMPA, Kainat, NMDA
|
metabotroper Glut-Rezeptor
|
Arzneimittelempfindlichkeit
Toleranz » Gewöhnung
Wirkungsabschwächung eines
Pharmakons bei wiederholter Zufuhr (durch Dosiserhöhung zu durchbrechen)
a) pharmakokinetische
Toleranz: Enzyminduktion durch Barbiturate ® beschleunigte metabolische Inaktivierung
b) pharmakodynamische
Toleranz: verminderte Ansprechbarkeit des Erfolgsorgans bei Opioiden,
Downregulation bei β-Sympathomimetika
Tachyphylaxie
» kurzfristig wiederholte
Gabe eines Pharmakons bewirkt einen nur stark abgeschwächten Effekt (System
muss sich erst erholen; nicht durch Dosiserhöhung durchbrechbar, Ephedrin à Vesikel leer)
Genetische Unterschiede
Þ
man unterscheidet
schnelle und langsame Metabolisierer (autosomal-rezessiv, schwach)
Þ
schnelle und
langsame (verlängert HWZ) Acetylierer
Þ
Glc-6-P-Dehydrogenase-Mangel,
(Favismus)
Þ
atypische Pseudocholinesterase
Abhängigkeitstypen
Missbrauch:
Einnahme einer Substanz ohne med. Indikation oder in überhöhter Dosierung
psychische Abhängigkeit: unwiderstehliches Verlangen, eine Substanz
zuzuführen, um eine psychische Wirkung zu erreichen
physische Abhängigkeit: Entzugssymptome nach Absetzen, Dosisreduktion oder
Antagonistengabe ® physische Abhängigkeit meist mit Toleranz & Dosissteigerung
verknüpft
Pharmakokinetik
Dogma der Biopharmazie: LADME
Invasion - Liberation »
Freisetzung
(Anfluten) - Absorption » Resorption
- Distribution » Verteilung
Elimination - Metabolismus
» Biotransformation
(Abfluten) - Exkretion » Ausscheidung
Bateman-Funktion: offenes
Ein-Kompartimenten-Modell à extravasale Applikation; gleichzeitig ablaufende Resorption und Elimination
à Invasionskinetik 1.
Ordnung
Membranpassage:
-
pass. Diffusion lipophil. Medikamente durch
die Lipidschicht einer Membran (® Konzentrationsgradient)
-
passive Diffusion hydrophiler M. durch Poren
einer Membran (® Konzentrationsgradient)
-
Filtration
hydrophiler M. durch Poren einer Membran (® hydrostat. oder osmot. Gradient)
-
erleichterte Diffusion m. Carrier (® Wärmebewegung)
-
akt. Transport
m. Carrier (® Stoffwechselenergie)
-
Pinozytose größerer
M. (® Stoffwechselenergie)
Verteilungskoeffizient (VK) = C org / C aqua:
Je polarer eine Verbindung
ist, desto kleiner ist ihr VK und umgekehrt.
Bei Pharmakonsäuren und
–basen weisen die VK eine ausgeprägte pH-Abhängigkeit auf.
Verteilungsvolumen (V) =
Menge (M) / Plasmakonz. (C)
- Verteilungsvolumen ist eine
Rechengröße, die die Verteilung eines Pharmakons aus dem Plasma in die Gewebe
beschreibt
- Clearance » fiktives Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit vom Pharmakon
gänzlich befreit wird ® Clearance (Cl) = Dosis (D) / AUC (area under curve)
Kinetik nullter Ordnung »
Sättigungskinetik: Enzym ist mit
Substrat gesättigt, Reaktion läuft mit konst. Geschwindigkeit (unabh. von der
Substratkonzentration), d.h. die Pharmakonkonzentration fällt kontinuierlich ab ® Ethanol, ASS in höheren Dosen, Phenytoin
Kinetik erster Ordnung: Umsetzungsgeschwindigkeit direkt proportional zur Substratkonzentration d.h. die Plasmakonzentration fällt erst rasch und mit abnehmender Konzentration immer langsamer ab. (häufigster Fall)
Halbwertszeit (HWZ): HWZ » Zeitspanne, in der die Pharmakonzentration im Plasma im Vergleich zum
Ausgangszeitpunkt um die Hälfte abgenommen hat
-
ist eine für ein
best. Pharmakon dosisunabhängige Größe
-
ein Pharmakon ist
nach 4 HWZ zu > 90% eliminiert
-
Plateaukonzentration
ist nach 4 HWZ zu >90% erreicht
Kumulation » Zunahme der Substratkonzentration bei wiederholter
Gabe. Je länger die HWZ, desto größer das Kumulationsrisiko (Achtung:
Unterschied zur Fluktuation beachten)
Bioverfügbarkeit » der in den allgemeinen
Kreislauf gelangte Anteil einer oral verabreichten Dosis.
Injektion
- i.v.: rascher
Wirkungseintritt + rasche Wirkungsbeendigung
- subkutan, intramuskulär:
Resorption erheblich
durchblutungsabhängig (daher nicht im Schock)
-
i.m. bei
Depotpräparaten mit Susp. fester Teilchen bzw. als ölige Lösungen
-
Subkutan bei Depotpräparaten mit Susp.
fester Teilchen, Heparin
-
Über die Lungen: schnelle Resorption,
Resorptionsgeschwindigkeit: s.c. < i.m. < i.v.
Minderung der oralen Bioverfügbarkeit
durch:
- unvollständige / zu
langsame Lösung in Magen- bzw. Darminhalt
- unvollständige Resorption
des gelösten Wirkstoffs
- first-pass-Effekt
(Wirkungsverlust bei Erstpassage durch Darmwand und Leber)
Wie kann man den First-pass-Effekt
umgehen?
i.v.
i.m.
rektal (Suppositorien =
Zäpfchen)
Umgehung der Leberpassage:
TDTS
Sublingual
- rektale Zufuhr: Umgehung des Pfortaderkreislaufs, aber große Streuung der BV
- Zufuhr über Haut + Schleimhaut:
Þ
transdermal
gut für lipophile Stoffe
Þ
bukkal rasche
Resorption + Umgehung des Pfortaderkreislaufs
Þ
nasal
Transdemal-therapeutisches System:
Über die Haut gelangen die
Wirkstoffe beinahe ohne first pass effect direkt in den großen Kreislauf, SC
als Zwischenspeicher Überflüssig
Nicotin
Scopolamin
Glycerotrinitrat
Fentanyl (72h-Pflaster)
Steroidhormone
Organdurchblutung:
-
nach i.v.-gabe
verteilt sich ein Pharmakon initial in am
stärksten durchbluteten Organen, gefolgt von Umverteilung in weniger gut
durchblutete Organe
(sollten diese eine größere
Speicherkapazität fürs Pharmakon aufweisen, kann dies ohne bisherige
Elimination zur Wirkungsbeendigung
führen)
Proteinbindung: Pharmaka können an Plasmaproteine binden
- v.a. Albumin (> 50%) und α1-Globuline, wobei nur der freie Anteil pharmakologisch
wirksam ist
- gegenseitige Verdrängung
von Pharmaka aus der Proteinbindung mgl., die klin. Bedeutung (als alleiniger
Mechanismus einer Wirkungssteigerung) ist aber zumeist gering
Biotransformation: v.a. in der Leber durch membrangebundene Enzyme im ER
- lipophile Substanzen werden
metabolisiert u. wasserlöslicher gemacht
- die BT ist keine allgemeine
Schutzreaktion (Entgiftung)
- das Endprodukt kann:
a) weniger wirksam sein (» Entgiftung) Barbiturate ® OH-Barbiturate
b) erst den eigentlichen Wirkstoff
darstellen (Substrat » Prodrug), Molsidomin ® SIN 1A
L-DOPA ® Dopamin
L-DOPA ® Dopamin
c) zum eigentl. Schadstoff
aktivier werden (» Giftung), Parathion ® Paraoxon
Phase I (Funktionalisierungsreaktion)
stellt einen polaren Metaboliten durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse her
in Phase II wird Metabolit an Glucuronsäure, Schwefelsäure, Acetat, AS
oder Gluthation gebunden (kann auch ohne Phase I erfolgen)
Wichtigster Katalysator ist Cytochrom P450 à Gruppe von Enzymen, die in Phase I-Reaktionen den Einbau
von O2 in lipophile Substrate katalysieren
(Oxidation)
Enzyminduktion
» Aktivitätserhöhung des
metabolisierenden Enzymsystems durch wiederholte Pharmakazufuhr
(Phenobarbital, Rifampicin,
Phenytoin)
Phase I-Reaktionen:
Aliphatische Hydroxylierung
Epoxidierung
Aromatische Hydroxylierung
N-/S-Oxidation
N-Desalkylierung
O-Desalkylierung
Desaminierung
Entschwefelung
Oxidative Dehalogenierung
Relevante Inhibitoren von Cyt P450 3A4:
Cimetidin
Erythromycin, Clarithromycin,
Ciclosporin
Diltiazem
à reversibel
irreversibel: Grapefruitsaft, Bergamottin (Dihydroxy-)
Induktion: Barbiturate, Rifampicin, Carbamazepin
Elimination:
a) glomeruläre Filtration, MG
> 15.000 stark eingeschränkt, ladungsunabhängig
b) tubuläre Sekretion
c) tubuläre Rückresorption,
je mehr in ionisierter Form, desto geringer die Rückresorption
biliäre Ausscheidung:
Substanzen mit MG < 300 ® Harn
Substanzen mit MG > 500 ® Galle
- bei ausreichender
Lipidlöslichkeit können Stoffe die per Galle ins Doudenum ausgeschieden wurden,
wieder rückresorbiert werden
(enterohepatischer Kreislauf)
Mir welcher Auswirkung auf die Verweildauer im
Organismus ist zu rechnen, wenn Arzneistoffe einem enterohepatischen Kreislauf
unterliegen? Begründen Sie ihre Antwort.
- längere Verweildauer im
Organismus
- das Pharmakon wird nur in
geringen Anteilen eliminiert, der Rest wird enteral resorbiert und erneut dem
Kreislauf zugeführt, mit der Galle ausgeschieden und im Darm erneut resorbiert
a) Erläutern Sie den Begriff „teratogen“.
b) Nennen Sie einen Wirkstoff, der
teratogene Wirkungen entfaltet.
zu a)
|
= fruchtschädigend
(abhängig vom Entwicklungszustand des Kindes)
|
zu b)
|
·
Thalidomid
·
Chinin
·
diverse
Zytostatika
|
a) Definieren Sie den Begriff „Placebo“.
b) Nennen Sie zwei Einsatzmöglichkeiten.
zu a)
|
Darreichungsform eines
Medikaments ohne Wirkstoff (Scheinmedikament)
|
zu b)
|
·
Arzt sieht
keine Indikation für eine Pharmakotherapie
·
Arzt will eine
Art Psychotherapie betreiben
·
Doppelblind-Studien
|
Was verbirgt sich beim Arzneimitterkoergismus hinter den Begriffen Addition und Potenzierung?
·
Addition
– A und B sind Medikamente
– A allein erreicht die Wirkstärke X, B allein erreicht auch die Wirkstärke X
– A + B erreichen die Wirkstärke 2 X
– ½ A + ½ B erreichen die Wirkstärke X
– A und B sind Medikamente
– A allein erreicht die Wirkstärke X, B allein erreicht auch die Wirkstärke X
– A + B erreichen die Wirkstärke 2 X
– ½ A + ½ B erreichen die Wirkstärke X
·
Potenzierung
– A und B sind Medikamente
– A allein erreicht die Wirkstärke X, B allein zeigt keine Wirkung
– A + B erreichen eine sehr viel höhere Wirkung als X (Wirkung von A potenziert sich)
– A und B sind Medikamente
– A allein erreicht die Wirkstärke X, B allein zeigt keine Wirkung
– A + B erreichen eine sehr viel höhere Wirkung als X (Wirkung von A potenziert sich)
Potenzieren (auch Dynamisieren) bezeichnet eine in der Homöopathie
angewandte Methode zur Herstellung von homöopathischen Arzneimitteln. Dabei
werden homöopathische Grundsubstanzen
wie Pflanzen, Tiere, Pilze oder Mineralien schrittweise mit einer Trägersubstanz
verdünnt und anschließend verschüttelt oder verrieben. Homöopathen nehmen an,
dass durch das Verschütteln oder Verreiben die Wirkung der Ausgangssubstanz
verstärkt (potenziert) wird. Die Produkte werden entsprechend Potenzen
oder Dynamisationen genannt.
Das Potenzieren erfolgt in
der Regel entweder nach den Vorschriften von Samuel
Hahnemann oder nach denen des Homöopathischen Arzneibuches (HAB),
die zum Teil voneinander abweichen. Hahnemanns Methoden finden sich in seinen
Werken Organon der Heilkunst (§269 f.), Reine
Arzneimittellehre und Die Chronischen Krankheiten. Die Vorschriften
des HAB bilden die gesetzliche Grundlage für die Herstellung homöopathischer
„Arzneimittel“ in Deutschland. Dort sind sowohl die Verfahren als auch die zu
verwendenden Substanzen beschrieben.
Verschüttelung (Dilution)
Ausgangsprodukt ist eine Urtinktur
(Symbol: Ø), die zunächst im Verhältnis 1:10 (D-Potenzen), 1:100 (C-Potenzen)
oder 1:50.000 (Q-/LM-Potenzen) verdünnt und anschließend mit einer festgelegten
Zahl von Schlägen geschüttelt wird. Diese Kombination aus Verdünnung und
Schütteln wird jeweils pro Potenzierungsschritt durchgeführt. Man unterscheidet
dabei zwischen Mehrglas- und Einglasmethode.
Bei der Mehrglasmethode (nach
Hahnemann) wird für jeden Potenzierungsschritt ein ungebrauchtes (neues) Glas
verwendet. Bei der Einglasmethode (Korsakoff-Methode) wird jeder Potenzierungsschritt
im selben Glas ausgeführt.
Die Herstellung von
Dilutionen (flüssig verschüttelten Substanzen) ist im HAB in der Vorschrift 5 beschrieben.
Hahnemann sieht den Kern des
Potenzierens im Verschütteln und nicht im Verdünnen. Die Anmerkung zu § 269 des
Organon zeigt, daß bereits seine Zeitgenossen die "homöopathischen
Arznei-Potenzen bloß Verdünnungen nennen". Dagegen bezeichnet er auch das Verschütteln
ohne Verdünnung als Potenzieren und setzt es ein, um die Potenz des Mittels
zwischen den einzelnen Gaben jeweils zu erhöhen, siehe §§247-248 des
Organon.
Verreibung (Trituration)
Substanzen, die nicht in Alkohol, destilliertem Wasser aufgelöst werden können
(z.B. Mineralien), werden zunächst bis zur dritten oder vierten Potenz
verrieben (trituriert). Bei der Verreibung wird die Ausgangssubstanz (Symbol O)
je Potenzierungsschritt dreimal mit Milchzucker
in einem Mörser verrieben und aufgescharrt. Das Verhältnis zwischen
Ausgangssubstanz und Milchzucker entspricht pro Potenzierungsschritt in der
Regel 1:100 (C-Potenz).
Die Herstellung von
Triturationen (Verreibungen) ist im HAB in der Vorschrift 6 beschrieben.
Triturationen bis zur dritten oder vierten Potenz werden auch zur Herstellung
von Arzneimitteln verwendet, deren Ausgangssubstanz sich auch auflösen lässt.
Homöopathen glauben, dass zunächst verriebene Arzneimittel eine bessere Wirkung
haben. Ab der fünften Potenz wird grundsätzlich nur noch verschüttelt.
Potenzierungsarten
In der folgenden Tabelle
werden die gebräuchlichen Potenzierungsarten dargestellt. Homöopathische
Arzneimittel werden in der Regel mit dem Ausgangsstoff und einer Angabe über
die Potenz bezeichnet. Bei der Angabe zur Potenz wird zwischen D-, C- und Q-
(bzw. LM-) Potenzen unterschieden. Nach dem Buchstaben folgt die Angabe über
die Anzahl der Potenzierungsschritte (D6 bedeutet 6 Potenzierungsschritte nach
dem Verfahren für D-Potenzen, C30 bedeutet 30 Potenzierungsschritte nach dem
Verfahren für C-Potenzen).
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