Wednesday, March 28, 2012

LE SANG

Antikoagulantien

a) Hochmolekulare Heparine
(Heparin, Lepirudin, Danaparoidnatrium)

Wirkung: der Heparin-ATIII-Komplex inaktiviert zahlreiche Gerinnungssysteme: Thrombin, Xa, XIIa, Xia, Ixa, ferner Lipidmetabolismus ­

NW: Blutungen, Thrombozytopenie

Indikation: venöse Thrombose, Lungenembolie, instabile AP, akuter Myokardinfarkt, low-dose zur Prophylaxe

Protamin: neutralisiert Heparin, indem es einen stabilen Komplex bildet


b) Niedermolekulare Heparine
(Certoparin, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Reviparin, Tinzaparin)

Wirkung: selektive Hemmung des Faktors Xa

Indikation: peri- u- postoperative Prophylaxe, Antikoagulation bei Hämodialyse, Therapie tiefer Venenthrombosen

c) Cumarine
(Warfarin,  Phenprocoumon)

Wirkung: Synthesehemmung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II,VII,IX,X durch kompetitive Hemmung der Vitamin-K1-Epoxidreduktase

NW: Blutungen, Cumarin-Nekrose, reversibler Haarausfall

Indikation: tiefe Venenthrombosen, akuter Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, mechan. Herzklappe

Vitamin K1: Synthese von Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X ® Neutralisierung von Cumarinen


Fibrinolytika
(Streptokinase PA, APSAC PA, Urokinase PA, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase)

Wirkung: die Plasminogenaktivatoren Streptokinase, APSAC und Urokinase wirken unspezifisch auf Fibrinogen und Fibrin; gr. Mengen Fibrinogenspaltprodukte mit hoher antikoagulatorischer Potenz; Alteplase und der Rest haben eine höhere Fibrinaffinität ® hohe lokale Effektivität am Thrombus + geringere systemische Effekte



Worin unterscheidet sich der Wirkmechanismus von
a) Heparin und
b) Hirudin?
zu a)
·         Antithrombin III muss vorhanden sein
·         Heparin-Antithrombin-III-Komplex inaktiviert zahlreich Gerinnungsfaktoren (IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa)
zu b)
·         Lepirudin
·         direkte Thrombinhemmung


Nennen Sie Unterschiede hinsichtlich Wirkungsmechanismen und Wirkdauer zwischen
a) Standard-Heparin und
b) niedermolekularen Heparinen
zu a)
·         Wirkmechanismus
– Aktivierung von Antithrombin III
– irreversible Bindung an Thrombin (IIa), Xa...
– Inaktivierung der Gerinnungsfaktoren (teilweise Überlappung erforderlich (z.B. bei Thrombin))
·         Wirkdauer
– weniger lang als niedermolekulares Heparin
zu b)
·         Wirkmechanismus
– bevorzugte Inaktivierung einiger Heparin-empfindl. Substanzen, die keine Überlappung erfordern
– Bsp.: Xa
·         Wirkdauer
– länger als Standard-Heparin
– nur 1x/tgl. i.v.-Gabe nötig


Nennen Sie drei pharmakologische Möglichkeiten zur Hemmung der Plättchenaggregation.
a) Nennen Sie jeweils einen Wirkstoff.
b) Nennen Sie den jeweiligen Wirkmechanismus.
Wirkstoff
Mechanismus
Acetylsalicylsäure (100 mg)
Hemmung der COX I durch Acetylierung
keine Bildung von Thromboxan in Thrombozyten mit COX-Acetylierung
Cumarine
– Warfarin
– Phenprocoumon
Synthesehemmung der Vit-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren
(II, VII, IX und X) durch kompetetive Hemmung der Vit-K1-Epoxid-Reduktase
Heparin
– Reviparin
– Nadroparin
Anlagerung an Antithrombin III Þ Komplexbildung
der Komplex inaktiviert zahlreiche Gerinnungfaktoren z.B. IIa und Xa


a) Welche UAWs sind beim Einsatz von Heparin besonders bedrohlich?
b) Nennen Sie Gegenmaßnahmen, die beim Auftreten der genannten UAWs getroffen werden können,
zu a)
·         Blutungen
·         Thrombozytopenie
zu b)
·         Protamin-Applikation (Komplexbildung mit Heparin)
·         Blutbildüberwachung



a) Erklären Sie den Wirkmechanismus von Streptokinase
b) Nennen Sie zwei Indikationen für eine Behandlung mit Streptokinase.
c) Nennen Sie zwei UAWs.
zu a)
·         Aktivatorkomplex = Streptokinase + Plasminogenmolekül
·         Aktivatorkomplex aktiviert Plasminogen zu Plasmin
·         Gerinnsel-Auflösung
zu b)
·         akute Lungenembolie
·         akuter Myokardinfarkt
zu c)
·         allergische Reaktion durch Antikörperbildung gegen Streptokinase
·         Blutungsneigung


Erläutern Sie die folgenden Wirkmechanismen folgender Hemmstoffe der Thrombozytenaggregation.
Wirkstoff
Wirkmechanismus

Clopidogrel

Hemmung der ADP-abhängigen Thrombozytenaktivierung (P2Y1-Rezeptor)
Abciximab
Hemmung der Fibrinogenbindung anaktivierte Thrombozyten (IIb/IIIa-Rez.-Antagonist)
Acetylsalicylsäure
Hemmung der COX I und II (in hohen Dosen) Þ Hemmung der Thromboxansynthese


Welche Substanzen können als Antidot bei schweren Blutungen während einer Behandlung mit folgenden in die Blutgerinnung eingreifenden Pharmaka verwendet werden? Nennen Sie bitte auch den entsprechenden Wirkmechanismus des Antidots.
Substanz
Antidot
Wirkmechanismus

Heparin

Protamin
Neutralisierung von Heparin durch Bildung eines inaktiven Komplexes
Phenprocoumon
Vit. K1
Bildung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, und X
Neutralisierung der Cumarine
tissue-Plasminogen-
activator (t-PA)
Aprotinin
Tranexamsäure
Blockade der Bindung von Plasmin an Fibrin


Nennen Sie vier therapeutisch genutzte Wirkungsqualitäten mit den dazu verwendeten Dosen von Acetylsalicylsäure.
Dosis
Qualität

ab 30 mg (meist 100 mg)

aggregationshemmend
500 – 2000 mg
analgetisch, antipyretisch
4000 – 6000 mg
antiphlogistisch
6000 – 8000 mg
stark antiphlogistisch
8000 – 10000 mg
toxisch


Beeinflussung der Blutgerinnung
Substanz
Wirkungsmechanismus
Indikation
Phenprocouomon
VitK1-Antagonit, keine g-Carboxylierung der Glutamat-Reste von Faktor 1972 und Protein S/C
Venenthrombose, Lungenembolie, Cardiomyopathien
Enoxaparin (NMH)
Bildet mit Antithrombin III einen Komplex, der die Inaktivierung von Faktor Xa beschleunigt, aktiviert die Synthese von Heparansulfat
peri-, postoperative Prophylaxe von venösen Thromben, tiefe Beinvenenthrombose
Urokinase (Fibrinolytikum)
aktiviert Plasminogen zu Plasmin (freies und fibringebundenes)
Lungenembolie, arterielle venöse Embolie
Dipyridamol
PDE-Hemmung, cAMP­
?



Antiaggregatorisch, antikoagulatorisch wirksame Pharmaka
Wirkstoff
Mechanismus
Applikationsform
NM-Heparin
AT-III-abhängige Bindung und Inaktivierung von Faktor Xa
s.c.
Clopidogrel
Prodrug, nach Metabolisierung Antagonist des thrombozytären P2Y12-Rezeptors
p.o.
Abciximab
rekombinanter humanisierter Antikörper (Fab-Fragment) gegen GP-IIb/IIIa, verhindert die für die Aggregation erforderliche Fibrinbindung
i.v.
Warfarin/
Dicoumarol
VitK-Antagonist, Hemmung der hepatischen Synthese der VitK-abhängigen Gerinnungsfaktoren 1972 und Protein C/S
p.o.

Bei welcher unter Heparintherapie auftretenden UAW sind Hirudine indiziert?

Heparin – Antithrombin III – Komplex
Hirudin hemmt direkt IIa
Indikation: Thrombozytopenie

UAW von Heparinen:
Blutungen in Haut, Schleimhaut, Organe
Allergische Reaktionen, Übelkeit, Osteoporose, reversibler Haarausfall, Wundheilungsstörungen

Streptokinase
Komplexbildung mit Plaminogenmolekülen à Aktivatorkomplex à aktiviert Plasminogen zu Plasmin à Gerinnsel – Auflösung
Indikation: akute Lungenembolie, akuter Myokardinfarkt
UAW: Blutungsneigung, allergische Reaktionen durch Antikörperbildung gegen Streptokinase


Substanzen, die in die Hämostase eingreifen
Substanz
Wirkmechanismus
Hirudin (Blutegel)
stärkster selektiver Inhibitor des Thrombin (auch Fibrin-gebundenes), negativ geladener C-Terminus bindet an positiv geladene Fibrinbindungsstelle, N-Teil wird vom aktiven Zentrum gebunden
unfraktioniertes
Heparin (negativ geladenes sulfatiertes Glykosaminoglykan)
bildet mit AT und thrombin einen ternären Komplex, beschleunigt die Inaktivierung von Thrombin durch AT um das 1000fache. Inaktivierung als Komplex: Faktor Xa
LMH (fraktiniertes)
Komplexbildung mit AT, Inaktivierung von Faktor Xa, aktiviert die Synthese in Endothelzellen antikoagulatorisch wirksamen Heparansulfats
Cumarine
Vitamin K –abhängige Gerinnungsfaktoren 1972, Protein C/S werden nicht mehr g-carboxyliert
ASS
acetyliert den Serin-Rest 530 in COX irreversibel, sterische Behinderung der AA zum aktiven Zentrum –I Thromboxan A2 abhängige Plättchenfunktion
Abciximab
quasi irreversible Blockade des GP-2b3a-Rezeptors, auch andere Adhäsivproteine (vWF, Fibronektin) binden es, FAB-Fragment
Eptifibatid
synthetischer GP2b/3a-Antagonist, kompetetiv
Clopidogrel
nicht kompetetive irreversibler Antagonist des P2Y12-ADP-Rezeptors der Plättchenmembran der über Gi mit der AC verbunden ist à ADP-Wirkung sinkt, indirekte Hemmung der Fibrinogenbindung


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